【特許★】学術雑誌「Cancer」に特許発明と同一組成物を乳癌モデルマウスに投与した試験結果が掲載されたが、その組成のままヒトに筋肉内注射するという技術常識はなかったとして、進歩性を認めた事例
－知財高判令和５年（行ケ）第１００９０号【フルベストラント製剤】＜中平裁判長＞－
【本判決の要旨、若干の考察】
１．本願発明と引用発明との『相違点』
訂正発明１は、「筋肉内注射によりヒトに投与するための医薬製剤であって、」「筋肉内注射に適する医薬製剤」であるのに対し、甲１発明は、「線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）をトランスフェクトした乳癌細胞（ＭＣＦ－７細胞）を注入された卵巣切除担癌マウスに対し皮下投与される、タモキシフェン抵抗性の乳癌の機序としてＦＧＦオートクリン活性を検証するための試験用組成物である点。
２．『相違点』についての判示抜粋
(ｱ) 技術常識Ⅰ（フルベストラントの筋肉内注射関係）について
フルベストラントを含有する医薬製剤は、本件優先日当時、臨床試験中であったのであって、いずれの国においてもいまだ承認されていなかったから…、フルベストラントが乳がん治療薬として確立していたとは認められない。したがって、技術常識Ⅰ（フルベストラントの筋肉内注射関係）が存在したとは認められない。
もっとも、本件優先日当時実施されていたフルベストラントに関する薬物動態の試験（ＰＫ試験）及び臨床試験の結果…によれば、本件優先日当時、フルベストラントが、乳がん治療薬として使用される可能性があるものとして治験中であり、治験においては筋肉内注射により投与されていることが技術常識であったという余地はある。しかし、このような技術常識があるとしても、甲１の文献において抗エストロゲン薬としてマウスに投与された組成物を、その組成のまま、直ちにヒトに対して筋肉内注射により投与する医薬製剤として用いることができると、当業者が容易に認識するとは認められない。
(ｲ) 技術常識Ⅱ（マウスへの皮下注射関係）について
原告が挙げる文献…には、マウス等の小さな実験動物種については、筋肉内注射が困難である旨の記載や、ヒトに投与する場合に筋肉内注射を行う薬剤についてマウス等の小さな実験動物種を用いた試験では皮下に投与された例の記載等があるものの、ラットに筋肉内注射をした旨の記載も存在しており…、上記文献の記載によっても、原告が主張する技術常識Ⅱ（マウスへの皮下注射関係）が本件優先日当時に存在したとまでは認められない。また、仮に、技術常識Ⅱ（マウスへの皮下注射関係）が存在するとしても、マウスを用いた実験において皮下注射した薬剤であれば、常にヒトに対しては筋肉内注射をするという技術常識があるということにはならない。さらに、「ヒトに投与するときに筋肉内注射する医薬製剤であっても、マウスを用いた実験においては皮下注射されることがある」という限度で技術常識が存在するとしても、マウスに皮下注射した薬剤の組成と同一の組成の薬剤をヒトに筋肉内注射することが技術常識であるとは認められず、まして、甲１発明でマウスに投与されたフルベストラントは、仮説検証のための実験において、エストロゲン活性を排除するための補助剤として用いられているのであって、このフルベストラントの組成と同一の組成の薬剤をヒトに筋肉内注射することが動機付けられるとはいえない。
３．若干の考察
（１）第一医薬用途発明の進歩性について
進歩性判断は、本件発明と主引用発明との相違点を、出願日当時の当業者が容易に想到し得たか否かで判断されるところ、第一医薬用途発明については、その是非は別として、あてはめにおける裁判所の判断は特にプロパテントであり、進歩性を否定する裁判所の判断を得ることは極めて困難である。（本稿の射程外であるが、用法・用量特許については、必ずしもプロパテントとは言い難い。）
第一医薬用途発明の進歩性が問題となるとき、出願時に、①臨床試験のフェーズ１の結果公開前であれば、動物試験等が主引例となり、②臨床試験のフェーズ１の結果公開後であれば、フェーズ１の結果が主引例となることが多い。
上記①の場合、動物試験等の結果が望ましいものであり、有効成分、治療対象疾患が同じであれば、それをヒトにその組成のまま投与することの容易想到性が問題となる。本件はそのような事案であり、学術雑誌「Cancer」に特許発明と同一組成物を乳癌モデルマウスに投与した試験結果が掲載されたが、承認前であったから同有効成分（フルベストラント）が乳がん治療薬として確立していたとは認められないと判断し、その組成のままヒトに筋肉内注射するという技術常識はなかったとして、進歩性を認めた。
マウスは筋肉が少ないことから、「ヒトに投与するときに筋肉内注射する医薬製剤であっても、マウスを用いた実験においては皮下注射されることがある」という限度で技術常識が存在することを述べつつ、本判決は、「マウスに皮下注射した薬剤の組成と同一の組成の薬剤をヒトに筋肉内注射することが技術常識であるとは認められ」ないとして、容易想到性を否定（進歩性を肯定）した。この論理によれば、マウスを用いた動物試験結果に基づき進歩性を否定することが殆ど不可能となってしまう。（本事案は、被告アストラゼネカ自身が出願前に研究者にフルベストラント製剤を提供したところ、同研究者が、雑誌Cancerに試験結果を掲載してしまったため、引用例と本件発明との組成が同一であったという、珍しい事例であった。本事案は、それでも進歩性が認められたものであり、第一医薬用途発明の進歩性を否定することの高いハードルがうかがえる。）
上記②の場合において、「引用発明がフェーズ２臨床試験に至っても,フェーズ２の成功率は３３％しかない」として進歩性を認めた事例として、令和5年（行ケ）10019【ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法】＜宮坂裁判長＞を後掲する。
臨床試験の第Ⅰ相試験は、健常者を対象とする安全性試験であり、薬理効果の確認ではない。続く、第Ⅱ相試験は対象疾患を患う少数の患者を対象とする薬理効果の確認であり、第Ⅲ相試験は対象疾患を患う多数の患者を対象とする薬理効果の確認である。そうすると、第Ⅰ相試験が終了していても必ずしも薬理効果が確認されたとは言えないが、第Ⅱ相試験が終了していれば、薬理効果が確認されたと言える。実際に、第Ⅱ相試験が終了していた場合に、進歩性を否定した裁判例がある（後掲・令和2年（行ケ）10094【逆流性食道炎の再発抑制剤】参照）。
そうすると、第一医薬用途発明については、『フェーズ１』終了時点で、（用法・用量発明の他に、）優先権を主張しない用途発明も出願し、用途発明を延命させる戦略も有り得るかもしれない。
（２）第一医薬用途発明のサポート要件について
臨床試験前であれば、サポート要件の充足は動物試験結果等により認められることが多い。ここで、”実施例の動物試験と同一の組成の薬剤をヒトに筋肉内注射することで薬理効果が認められると当業者は認識できない”という理由で、サポート要件が否定されることはない。そうすると、進歩性とサポート要件とで当業者概念が同一ではないにしても、両者を整合的に説明できるかは疑問もあり得る。実際、本件における特許明細書中の実施例は、ウサギによる動物試験のみである。
本判決は、サポート要件については、「本件明細書等において、製剤Ｆ１について、ウサギに筋肉内注射した際に、注射部位に沈殿が生じず、徐放性を有することが確認されており、製剤Ｆ１については、『少なくとも４５ｍｇ／ｍｌのフルベストラントを含有し、筋肉内注射によりヒトに投与するための徐放性医薬製剤を提供する』という課題を解決できることが具体的に確認されている。」として、簡単にサポート要件を認めた。
このように、本判決は、本件発明の課題を、クレームされた医薬製剤を提供することと認定しており、そもそも薬理効果を求めていない。これは、第一医薬用途発明であるからこそである。
本事案では、明細書中の実施例がウサギへの筋肉内注射、引用例がラットへの皮下注射であったため、進歩性とサポート要件の各判断を整合的に理解することが可能である。しかし、仮に本事案における引用例がウサギへの筋肉内注射であったならば、「ウサギに筋肉内注射した薬剤の組成と同一の組成の薬剤をヒトに筋肉内注射することが技術常識であるとは認められ」ないと判断して、容易想到性を否定（進歩性を肯定）することはないのだろうか。逆に、仮に本事案における実施例がラットへの皮下注射であったならば、サポート要件違反となっていたのであろうか。
もっとも、臨床試験開始後は、（令和5年（行ケ）10019はあるとしても、）新規性・進歩性確保が難しくなるため、臨床試験前に、動物試験を実施例として特許出願する必要がある。その場合にサポート要件が否定されてしまっては不都合であるため、現在の実務・運用は現実的であろう。
【関連裁判例の紹介】
１．進歩性が認められた事例
・令和5年（行ケ）10019【ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎を処置するための方法】＜宮坂裁判長＞～引用発明がフェーズ２臨床試験に至っても,フェーズ２の成功率は３３％しかないから、フェーズ２の結果を見るまでもなく当然に治療上有効であると当業者が理解するとはいえない。⇒進歩性〇
（判旨抜粋）
【相違点】本件訂正発明１は・・・医薬組成物であるのに対し、引用発明は、治験薬組成物である点。
甲１の試験はフェーズ２臨床試験であるところ、フェーズ２の前に行われるフェーズ１臨床試験は、通常少数の健康人に対し治験薬の安全性や薬物動態を調査するものであり、患者に対する有効性の確認はフェーズ２臨床試験から始められることが技術常識である。そして、甲２１…によれば、フェーズ２臨床試験の成功の確率は他のどのフェーズよりもはるかに低く、アレルギー疾患の場合、３３％程度であり、このことからすると、フェーズ２臨床試験が行われていることから直ちに、当該治験薬が試験結果を見るまでもなく当然に治療上有効であると当業者が理解するとはいえない。
また、甲２～６を検討しても、本件特許の優先日前に、アトピー性皮膚炎患者に抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が投与されて、実際に治療効果が得られたことを示す証拠はない。アトピー性皮膚炎の急性期と慢性期におけるサイトカインの役割に関する本件特許出願の優先日における技術常識を踏まえると、甲１で使用されているＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）が、甲３における抗体と同様、ＩＬ－４活性及びＩＬ―１３活性を遮断する能力を有するものであるとしても、少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎を患っており、ＩＬ－４が優勢である急性期とは異なり、ＩＬ－４よりもインターフェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となっていると考えられる引用発明における患者に対し、ＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）を治療上有効に用いることを当業者が想到し得たとはいえず、また、臨床症状の改善をもたらすことを容易に予測はできない状況であったと認められる。
…アトピー性皮膚炎における免疫経路の複雑さを考慮すると、ＩＬ－４の作用の遮断という、本件特許の優先日において、アトピー性皮膚炎の治療に対する使用実績のない特定のメカニズムに基づく治療薬について、臨床試験の結果を待つことなく、中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対して治療効果が得られると予測をすることは困難であると認められる。そうすると、引用発明について、中等度から重度のアトピー性皮膚炎であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者を処置する方法に使用するための、治療上有効な量の抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物であるという相違点に係る構成を備え、本件訂正発明１に該当する患者において、実際に本件明細書に示されたアトピー性皮膚炎の臨床症状の改善効果を示すものとすることは、甲１～６の記載から当業者が容易になし得たことであるとはいえない。
・令和4年(行ケ)10010【治療薬のＣＮＳ送達】事件＜本多裁判長＞～副引用文献に製剤の発明として開示無し。仮にその点を措いても組み合わせ容易想到でない。
（判旨抜粋）
【請求項１】…リソソーム酵素のレベルまたは活性の減少を伴うリソソーム蓄積症に罹患しているかまたは、これに罹患しやすい対象に脳室内投与されることを特徴とし、ここで、該組成物は、５ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度の該補充酵素と、５０ｍＭまでのリン酸塩を含み、かつ該組成物が、５．５～７．０のｐＨを有することをさらに特徴とする、薬学的組成物。
…甲６には、…処方物を投与した場合の送達や治療効果について具体的な記載がされているとは直ちに認め難く、また、ＩＴ投与の治療効果とＩＣＶ投与の治療効果とを同視し得る旨等を明らかにする記載も見当たらない。…甲６に、そもそも製剤の発明として引用発明を認定できる程度に…処方物が記載されているといえるかには疑問があり、仮にそれが記載されているとしても、当業者において、…本件発明１の構成に至ることが容易想到であったと認めるに足りる事情はない。…
２．進歩性が否定された事例
・令和2年（行ケ）10094【逆流性食道炎の再発抑制剤】＜森裁判長＞～優先日の技術常識⇒第Ⅱ相臨床試験が終了していることで進歩性×
＜相違点＞本件発明１は，「ラベプラゾールナトリウム」を有効成分とする，「維持療法のために」投与される「プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の再発抑制剤」であるのに対して，甲１発明は，「ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法における」「有効性と安全性を検討するための第Ⅲ相臨床試験に供されるラベプラゾールナトリウム（E3810）」である点。…
（判旨抜粋）
安全性に関する技術常識を踏まえると，本件優先日当時，ラベプラゾールナトリウムの維持療法における２０ｍｇ１日１回長期投与の忍容性は，当業者に明らかであった…ところ，１日２回投与と１日１回投与とでは安全性に差異はないと考えられていたこと…をも考慮すると，「１回１０ｍｇを１日２回」「４週間以上」投与することについて，臨床上の安全性の観点から阻害されたといった事情も見受けられない。なお，甲４２及び４４のガイドラインには，ＰＰＩの長期投与の安全性に関する懸念についての記載があるが，「いずれの懸念もＰＰＩ投与との直接的な因果関係が明らかとはいいがたい」（甲４２）などとされており，上記判断を左右するものではないし，甲２３及び２９～３１の各ＰＰＩの添付文書における注意書きも，薬剤の添付文書における一般的な副作用等についての記載にすぎず，上記判断を左右するものではない。…そうすると，甲１発明のラベプラゾールナトリウムを，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者の維持療法期に投与する再発抑制剤として用い，相違点１に係る本件発明１の発明特定事項を採用することは，当業者が容易に想到することができたものということができる。…
原告は，平成２９年判決（平成２８年（行ケ）第１０１０７号）を引用して主張するが，同判決は「新規性」について判断したもので「進歩性」について判断したものではないから，事案を異にすることは明らかである。
（異なる論点に関する裁判例であるが、近時の重要裁判例として紹介しておく。）
・令和4年（行ケ）10084【重症心不全の治療剤】＜本多裁判長＞～対象患者の相違点と用法容量の相違点を別個の相違点として容易想到性判断OK。患者を限定したが、公知医薬も当該患者にも投与されていたから、容易想到。
（判旨抜粋）
治療薬の用量を検討するに際しては、対象患者や治療の相違は当然に考慮に入れるべきものであり、治療薬に係る特許発明と引用発明の相違点を認定するに際し、対象患者や治療について相違点を認定したときに、用量についてこれら対象患者や治療を含めた相違点として重ねて認定する必要はないというべきである。したがって、本件審決が、前記の相違点１と区別して、トルバプタンの１日当たりの用量の点のみを相違点２として認定したことに誤りはない。…
本件特許発明は、ＮＹＨＡクラスＩＶの患者に入院下で経口にて投与開始される重症心不全の治療薬と特定されている点（相違点１）、及び活性成分の１日当たりの用量が０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲と特定されている点（相違点２）で甲２発明と相違する。
しかしながら、相違点１について、本件優先日当時、利尿薬は急性心不全、慢性心不全、心不全の重症度を問わず広く用いられていた薬剤であり、トルバプタンと同じ作用機序の利尿薬がＮＹＨＡクラスＩＶの患者に投与されていたことからも、重症でないとは即断できない患者を含むＮＹＨＡクラスＩ～ＩＩＩの患者に有効である甲２発明のトルバプタンをＮＹＨＡクラスＩＶの患者の治療薬とすることには十分な動機付けがあり、その阻害要因があったともいえず、容易に想到し得たということができる。また、治療薬を投与する際に患者が入院下であるか否かという点は実質的な相違点とはいい難い。さらに、本件優先日当時のトルバプタンの使用態様から、これを経口投与とすることは当業者が適宜なし得た事項というべきである。相違点２についても、これは甲２発明の最小有効量である１日１回３０ｍｇとほぼ同一の用量であって、１日当たりの用量を０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲とすることに臨界的意義があるとも言えず、甲２の記載及び技術常識を参酌して用量を上記範囲とするのは適宜なし得ることというべきである。…
…利尿薬は、急性心不全と慢性心不全とを問わず、また重症と軽症～中等症とを問わず、心不全の症状の一つである体液貯留、うっ血、浮腫等を改善する治療薬として広く用いられており、さらに、上記主張の例は利尿薬とは異なる心不全治療薬が含まれているため、ＮＹＨＡクラスＩＶであることを理由に利尿薬の取扱いを異にすべき旨が記載されていると読み取ることはできない。加えて、本件特許の試験はＮＹＨＡクラスＩＩＩおよびＩＶの患者が混在した試験であり、ＮＹＨＡクラスＩＶの患者のみの死亡数は明らかになっていないのであるから、ＮＹＨＡクラスＩＶの患者に対する効果は不明である。
以 上
（原告）サンド株式会社
（被告）アストラゼネカ アクチボラグ
執筆：高石秀樹（弁護士・弁理士）（特許ニュースの原稿を追記・修正したものです。）
監修：吉田和彦（弁護士・弁理士）
※本稿の内容は，一般的な情報を提供するものであり，法律上の助言を含みません。
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